Trong bài viết này, CHEK Genomics sẽ chia sẻ tới bạn các loại thuốc ức chế Tyrosin Kinase trong ung thư vú và cách thức hoạt động của chúng. Đồng thời là những hạn chế và thách thức trong quá trình điều trị ung thư vú của những loại thuốc này.

Trong những năm gần đây, liệu pháp nhắm vào EGFR được nghiên cứu mạnh mẽ, thúc đẩy và cho ra nhiều kết quả tích cực với các kháng thể đơn dòng ở các bệnh nhân ung thư vú (Breast Cancer – ký hiệu BC) giàu HER2. Hầu hết các chất chống EGFR là chất ức chế tyrosine kinase (TKIs) và kháng thể đơn dòng.

TKI có một số ưu điểm, bao gồm giảm độc tính trên tim, dùng đường uống và xâm nhập thuận lợi qua hàng rào máu não đối với BC di căn não. Lapatinib và Neratinib và gần đây nhất là Pyrotinib (chỉ được phê duyệt ở Trung Quốc) là TKI duy nhất được nghiên cứu trong nhiều năm đã được phê duyệt và thực hành lâm sàng với chỉ định hạn chế, trong một nhóm nhỏ bệnh nhân BC, đơn lẻ hoặc kết hợp với các loại thuốc khác, hóa trị liệu hoặc các tác nhân điều trị nội tiết tố.

Mục lục nội dung:

Thuốc ức chế Tyrosin Kinase trong ung thư vú hoạt động như thế nào?

Với mục đích chính là ức chế tyrosine kinase, thuốc chống EGFR được sử dụng trong lâm sàng bao gồm gefitinib [ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC)], erlotinib (NSCLC, ung thư tuyến tụy), afatinib (NSCLC) và osimertinib (NSCLC). Trong khi liệu pháp dành cho bệnh nhân ung thư vú bao gồm lapatinib, neratinib và pyrotinib (đã được phê duyệt) hầu hết là kết hợp cùng với các loại thuốc khác.

* Cơ chế hoạt động

Kích thích tyrosine kinase dẫn đến thay đổi chu kỳ tế bào, hình thành mạch và biến mất quá trình chết tế bào theo chương trình trong các tế bào ung thư. Đột biến của EGFR làm tăng độ nhạy cảm của thụ thể với phối tử và đóng vai trò quan trọng trong các loại ung thư khác nhau.
TKI chặn vị trí liên kết ATP và ức chế hoạt động của EGFR kinase mang đến những kết quả rõ rệt. Tuy nhiên, việc kháng thuốc xảy ra ở hầu hết các bệnh nhân được điều trị lâu dài, thường là do đột biến thứ cấp. Cơ chế kháng thuốc được chia thành nhiều loại bao gồm kháng nguyên phát, kháng mắc phải và kháng dai dẳng.

Các loại thuốc ức chế Tyrosin Kinase trong ung thư vú

Lapatinib

Lapatinib là chất ức chế có thể đảo ngược thụ thể HER1 và HER2. Nó làm tăng tỷ lệ pCR khi kết hợp với trastuzumab ở bệnh nhân BC giàu HER2, so với trastuzumab chỉ dùng riêng lẻ trong liệu pháp bổ trợ tân sinh.
Tuy nhiên, độc tính cao hơn đã được ghi nhận khi dùng kết hợp. Bệnh nhân dùng lapatinib thường bị tiêu chảy, nhiễm độc da, nhiễm trùng và nhiễm độc gan. Và mặc dù lapatinib cộng với trastuzumab làm tăng pCR và cải thiện kết quả đối với BC dương tính với HER2 trong môi trường tân bổ trợ, nhưng sự kết hợp của chúng không làm tăng tỷ lệ sống sót không bệnh tật (DFS) và tăng độc tính.
Hiện tại, Lapatinib đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm (FDA) chấp thuận để điều trị BC kết hợp với capecitabine hoặc letrozole.

Neratinib

Neratinib là một pan-HER TKI không thể đảo ngược (tác động lên HER1, HER2 và HER4). Khi kết hợp với thuốc paclitaxel ở bệnh nhân BC di căn dương tính với HER2 trong một thử nghiệm lâm sàng pha I/II, nó cho thấy tỷ lệ đáp ứng cao (~ 73%) mặc dù tỷ lệ độc tính cao hơn, cần giảm liều hoặc dùng thuốc điều trị triệu chứng.
Hầu hết các tác dụng phụ cấp độ 3 hoặc 4 thường gặp ở nhóm neratinib về tiêu hóa bao gồm tiêu chảy, nôn mửa và buồn nôn. Neratinib đã được FDA[1] chấp thuận vào năm 2017 để được sử dụng trong môi trường bổ trợ ở những bệnh nhân BC dương tính với HER2 đã hoàn thành trastuzumab bổ trợ trong một năm, để tăng tỷ lệ DFS. Liều lượng khuyến cáo cho neratinib là 240 mg mỗi ngày một lần, bằng đường uống.

Pyrotinib

Pyrotinib là một pan-ErbB TKI không thể đảo ngược hoạt động trên HER1, HER2 và HER4, ngăn chặn chu kỳ tế bào ở pha G1 và ức chế sự phát triển của khối u. Thuốc đã được Cục Quản lý Dược phẩm Nhà nước Trung Quốc phê duyệt như một liệu pháp điều trị kết hợp với thuốc capecitabine cho những bệnh nhân mắc BC tiến triển hoặc di căn dương tính với HER2 và những người đã được điều trị bằng hóa trị liệu anthracycline hoặc taxane.
Liều pyrotinib uống đã tăng từ 80 lên 480 mg một lần mỗi ngày trong thử nghiệm giai đoạn I đầu tiên, ở bệnh nhân BC dương tính với HER2 di căn mà không điều trị TKI trước đó. Liều dung nạp tối đa là 400 mg. Các tác dụng phụ thường gặp là tiêu chảy, nôn mửa, loét miệng, suy nhược, giảm bạch cầu.

Hạn chế và thách thức khi sử dụng TKI trong hóa trị BC

Việc sử dụng các nhóm HER của thụ thể xuyên màng được nghiên cứu chuyên sâu trong sự phát triển và tiến triển của BC thu được rất nhiều kết quả tối ưu trong việc ức chế HER2 bằng trastuzumab (Herceptin®) và pertuzumab (Perjeta®). Đối với một vài nhóm BC, như TNBC việc điều trị khá hạn chế và liệu pháp duy nhất cho TNBC là bevacizumab, tuy nhiên hiện tại FDI đã cấm vì lo ngại sự an toàn.

Mặc dù TKI không gây độc tính tích lũy cho tủy xương và các tác dụng phụ gây độc tế bào, nhưng chúng có đặc điểm độc tính hơi khác, chủ yếu liên quan đến da và đường tiêu hóa. Các trường hợp phát ban nghiêm trọng cần dùng corticosteroid và kháng sinh tại chỗ và toàn thân, thường được kiểm soát bằng thuốc điều trị triệu chứng, nhưng đôi khi cần giảm liều hoặc ngắt liều thuốc kháng EGFR.

Do đó, EGFR là một trong những mục tiêu được nhắm đến ở bệnh nhân BC với các thụ thể biểu hiện kém, chẳng hạn như TNBC hoặc BC viêm. Chất chống EGFR duy nhất được FDA chấp thuận cho sử dụng lâm sàng là lapatinib (Tyverb®) kết hợp với hóa trị liệu hoặc liệu pháp hormone.

Tuy nhiên, kết quả thật đáng thất vọng và cho đến nay, không có chất ức chế EGFR nào khác được đưa vào sử dụng lâm sàng.

Kết luận

Bệnh nhân ung thư vú dương tính với HER2 hiện đang được điều trị bằng kháng thể đơn dòng và lượng nhỏ TKIs. TKIs có ưu điểm là ít gây độc cho tim, dùng đường uống, tập trung vào tế bào và tăng cường vượt qua hàng rào máu não để điều trị đối với di căn não BC.

Trong nghiên cứu lâm sàng, lapatinib và neratinib là những thuốc kháng EGFR duy nhất được FDA chấp thuận cho các nhóm nhỏ BC giàu HER2, đơn lẻ hoặc kết hợp với các thuốc khác. Trong khi pyrotinib được Cục Quản lý Dược phẩm Nhà nước Trung Quốc chấp thuận.

Liệu pháp chống EGFR ở BC cần được cải thiện bằng cách xác định loại khối u nhạy cảm với liệu pháp nào để ngăn chặn các phản ứng chống ung thư tối ưu và ít độc tính hơn. Dù vậy, việc điều trị bằng một TKI đơn lẻ hay kết hợp với các loại thuốc khác, vẫn còn là một vấn đề cần được giải đáp trên thực tế điều trị của từng bệnh nhân.

*Thuật ngữ tham khảo:

BC: bệnh nhân ung thư vú

HER1: thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì

HER2: thụ thể trên các tế bào vú

EGFR: thụ thể yếu tố tăng trưởng thượng bì

TKI: chất ức chế tyrosine kinase

NSCLC: ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

TNBC: ung thư vú ba âm tính

Nguồn tham khảo: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8713180/

Đừng quên theo dõi CHEK để cập nhật thông tin mới nhất hàng ngày nhé!.

Xem thêm: