Một số loại thuốc đặc hiệu có khả năng tấn công chính xác vào tế bào ung thư vú. Đây là phương pháp mới đem lại nhiều thành công trong điều trị ung thư vú hiện nay. Cùng tìm hiểu ngay điều trị đích trong ung thư vú giai đoạn cuối như thế nào.

Mục lục nội dung:

Giới thiệu về ung thư vú

Ung thư vú là bệnh không đồng nhất được phân loại về mặt phân tử bởi sự biểu hiện của các hormone cụ thể, cũng như sự biểu hiện quá mức của thụ thể 2 yếu tố tăng trưởng biểu bì ở người – HER2. Ung thư vú thường được gọi là 4 loại phụ chính gồm: HER2, Luminal – A, Luminal – B, Basal – like. Phân loại sâu hơn của ung thư vú bao gồm 4 giai đoạn.

Trong đó, ung thư vú giai đoạn cuối là ung thư đã di căn sang các bộ phận khác của cơ thể như gan, não, xương, phổi. Các tế bào ung thư có thể tự tách khỏi khối u ban đầu để di chuyển xâm lấn đến các cơ quan khác bằng đường mạch máu hoặc hệ bạch huyết của cơ thể.

Liệu pháp nhắm mục tiêu để kháng trị liệu nội tiết

Ba thành phần protein gồm phosphoinositide 3 – kinase (PI3K); protein kinase (Akt) và mục tiêu của phức hợp rapamycin (mTOR). Do tăng kháng trị liệu nội tiết với tăng hoạt hoá con đường PAM nên việc nhắm mục tiêu con đường này được nghiên cứu rộng rãi trong điều trị ung thư vú kháng nội tiết.

Xem thêm Gen PIK3CA là gì? Đột biến gen PIK3CA liên quan tới bệnh di truyền nào

Trong ung thư vú, kích hoạt các đột biến trong PI3K hoặc tín hiệu bất thường trong trường hợp không có yếu tố tăng trưởng giúp góp phần vào sự gia tăng liên tục của nó, ngay cả khi được điều trị nội tiết.

Chất ức chế mTOR

Everolimus[1] là một chất ức chế mTOR, hiệu quả của sự kết hợp everolimus – exemestane (AI) trong điều trị ung thư vú di căn âm tính với thụ thể hormone và dương tính với HER2 ở phụ nữ sau mãn kinh.
Temsirolimus là một chất ức chế mTOR như một phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào thận và được nghiên cứu lâm sàng đánh giá hiệu quả của temsirolimus đơn tác nhân trong ung thư vú tiến triển hoặc di căn thiếu PTEN.
Sirolimus với thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2 nghiên cứu tính hiệu quả và an toàn của phác đồ phối hợp với Sirolimus – tamoxifen trong ung thư vú di căn HER2 dương tính với hormone.

Chất ức chế PI3K

Alpelisib 9BYL719) là chất ức chế PI3K đắc hiệu alpha điều trị bệnh ung thư vú tiến triển hoặc di căn dương tính hormone, HER2 âm tính ở phụ nữ sau mãn kinh.
Taselisib (GDC-0032) là chất ức chế PI3K chọn lọc loại I, loại bỏ đồng dạng beta của tiểu đơn vị p110. Các thử nghiệm lâm sàng đang nghiên cứu hiệu quả và độ an toàn của taselisib trong điều trị ung thư vú giai đoạn muộn.
Pictilisib (GDC-0941) là chất ức chế PI3K pan – class I có sẵn bằng đường uống đang được thử nghiệm lâm sàng để điều trị ung thư tiến triển, thuốc được liên kết với túi liên kết adenosine triphosphate (ATP) ức chế không đặc hiệu bốn dạng đồng phân của PI3K.
Buparlisib (BKM120) là chất ức chế PI3K pan – nhóm I trong điều trị ung thư vú di căn kháng nội tiết.

Điều chỉnh PENPEN

Trong các bệnh ung thư nặng hơn, sự ức chế khối u PTEN bị giảm bớt hoặc hoàn toàn không có, góp phần vào sự phát triển và tăng sinh không kiểm soát tế bào. PTEN là một chất ức chế tự nhiên của con đường PAM.

Các dòng ung thư vú MCF – 7 BÀ ZR75 – 1 được điều trị bằng Bergapten để đánh giá tác dụng sống sót của nó. Kết quả cho thấy sự biểu hiện PTEN tăng lên, cũng như sự khởi động của autophagy. Kiểu hình autophagy được kích hoạt làm tăng tính nhạy cảm với cái chết của tế bào, cho thấy vai trò khả dĩ của việc sử dụng Bergapten trong việc gây chết tế bào ung thư vú.

Kích hoạt LKB1 – AMPK

Gan kinase B1 là một serine/threonine kinase phosphoryl hoá và kích hoạt chất ức chế khối u protein kinase kích hoạt AMP. Sau đó, AMPK được kích hoạt sẽ điều chỉnh tiêu cực con đường mTOR, ngăn chặn sự phát triển và trao đổi chất của tế bào. Khả năng hoạt hóa ức chế tín hiệu TGF-β, có n=ý nghĩa quan trọng đối với việc kích hoạt AMPK như một mục tiêu điều trị tiềm năng trong điều trị ung thư.
Honokiol là một trong những tác nhân kích hoạt AMPK thông qua quá trình phosphoryl hoá LKB1. Nghiên cứu nuôi cấy tế bào bằng cách sử dụng dòng tế bào ung thư vú ở người được điều trị bằng Honokiol MCF7 và MDA-MB-231 cho thấy tăng hoạt hóa ampk thông qua con đường LKB1, giúp làm giảm đặc tính di cư xâm lấn của tế bào ung thư vú.

Liệu pháp HER2 – Nhắm mục tiêu tích cực

Thuốc ức chế Tyrosine Kinase

Ung thư vú dương tính với HER2 là một loại chính phụ, sự phổ biến của nó làm cho con đường thụ thể HER2 trở thành điểm tập trung chính cho các liệu pháp điều trị ung thư vú nhắm mục tiêu mới và đang phát triển. Hai liệu pháp nhắm mục tiêu chính cho con đường HER2 đã được chứng minh là hiệu quả bao gồm kháng thể đơn dòng và chất ức chế tyrosine kinase.

Xem thêm Rối loạn chuyển hóa Tyrosine là gì? Có di truyền không?

Các kháng thể đơn dòng như trastuzumab nhắm mục tiêu chủ yếu vào các vùng liên kết thụ thể HER2, ngăn chặn tín hiệu xuôi dòng, tyrosine kinase là các phân tử nhỏ liên kết và chặn các vùng liên kết ATP của thụ thể HER2 để ngăn chặn quá trình phosphoryl hoá, chặn tín hiệu xuôi dòng.

Lapatinib điều trị chung với capecitabine ở bệnh nhân ung thư vú HER2 dương tính/ ER âm tính/ PR âm tính trước đó đã được điều trị bằng các liệu pháp tiêu chuẩn như anthracycline, taxane và trastuzumab. Lapatinib là chất ức chế kép của HER2 và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì của con người, giúp liên kết cạnh tranh và thuận nghịch các vùng liên kết ATP nội bào để làm chậm phát triển khối u.
Neratinib là TKI không thể đảo ngược đối với HER1, HER2 và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì 4 ở người.
Pyrotinib là TKI không hồi phục của HER1, HER2 và HER4. Nó để điều trị kết hợp với capecitabine của bệnh ung thư vú di căn dương tính với HER2 giai đoạn trước đã được điều trị bằng hóa trị liệu anthracycline hoặc taxane tiêu chuẩn.
Tucatinib để điều trị ung thư vú di căn dương tính với HER2. Tucatinib cũng được phát hiện có khả năng thâm nhập vào hệ thần kinh trung ương (CNS) cao hơn so với lapatinib hoặc neratinib, đưa nó vào vị trí hàng đầu trong khả năng có thể có ung thư vú di căn HER2 dương tính với điều trị di căn thần kinh trung ương.

Kháng thể đơn dòng

Kháng thể đơn dòng là một lựa chọn điều trị hiệu quả cho bệnh ung thư vú dương tính với HER2. Trastuzumab là một lựa chọn điều trị ưu tiên khi được sử dụng cùng với hóa trị liệu cho ung thư vú di căn HER2.

Trastuzumab liên kết với thụ thể HER2, ngăn chặn tín hiệu tăng sinh tế bào xuôi dòng thông qua một số cơ chế. Dimerization và phân cắt đều là cơ chế kích hoạt của dòng tín hiệu HER2. Trastuzumab giúp tiêu diệt các tế bào dương tính với HER2 bằng cách kích hoạt khả năng gây độc tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc vào kháng thể (ADCC) của hệ thống miễn dịch.
Pertuzumab, một kháng thể đơn dòng liên kết với phía đối diện của thụ thể HER2 là trastuzumab. Liệu pháp kết hợp pertuzumab và trastuzumab đã hình thành một sự phong tỏa hoàn chỉnh hơn đối với thụ thể HER2 và được phát hiện là có tác dụng hiệp đồng.
Margetuximab để tăng hoạt hóa miễn dịch chống lại các tế bào HER2 dương tính, đặc hiệu cho cùng một vùng của thụ thể HER2 như trastuzumab, gây ra cùng một phong tỏa tín hiệu, làm giảm khả năng sống sót của tế bào.

Thuốc kết hợp kháng thể

Liên hợp thuốc-kháng thể (ADC) kết hợp các tác nhân hóa trị liệu truyền thống với việc sử dụng các kháng thể. Trastuzumab liên kết với thụ thể HER2, ngăn chặn tín hiệu và gây ra ADCC để giảm sự tồn tại và tăng sinh của tế bào. Các liên hợp thuốc-kháng thể hiện có sẵn cho bệnh ung thư vú dương tính với HER2 liên quan đến việc kết hợp trastuzumab với một loại thuốc hóa trị, kết hợp hiệp đồng các kết quả của cả hai hệ thống.

Hiện tại, có hai loại thuốc kết hợp kháng thể điều trị ung thư vú dương tính với HER2. Trastuzumab emtansine (T-DM1) là phương pháp điều trị hàng đầu để điều trị ung thư vú dương tính với HER2 di căn giai đoạn cuối. ADC thứ hai được chấp thuận để điều trị ung thư vú dương tính với HER2 là Trastuzumab deruxtecan (T-DXd).

T-DXd chứa một xương sống trastuzumab liên kết với một loại thuốc hóa trị; tuy nhiên, T-DXd liên quan đến một trình liên kết có thể phân tách và exatecan với tỷ lệ thuốc trên kháng thể cao hơn.

Liệu pháp HER2 – Nhắm mục tiêu tiêu cực

Thuốc ức chế PARP

PARP cũng có một vai trò trong sửa chữa tái tổ hợp tương đồng (HRR), sử dụng một chromatid chị em làm khuôn để sửa chữa đứt gãy sợi kép.

Khi đứt gãy sợi đôi xảy ra, kinase mất điều hòa telangiectasia đột biến (ATM) và mất điều hòa telangiectasia và kinase liên quan đến Rad3 nhận ra sự đứt gãy sợi đôi và tạo ra sự truyền tín hiệu thông qua các protein CHK2 được phosphoryl hóa và các protein liên kết với ung thư vú (BRCA1).

Olaparib (AZD-2281) để điều trị đơn trị liệu đối với bệnh ung thư vú di căn có HER2 âm tính.
Talazoparib (BMN-673) là một đơn trị liệu khác cho bệnh ung thư vú loại bỏ gBRCA âm tính di căn / tiến triển tại chỗ.
Veliparib (ABT-888) đánh giá về hiệu quả trong điều trị kết hợp với hóa trị liệu dựa trên bạch kim đối với ung thư vú di căn / tiến triển tại chỗ, gBRCA âm tính với HER2, nhắm vào PARP1 và PARP2 và thể hiện khả năng bẫy PARP yếu.
Niraparib (MK-4827) nhắm vào PARP1 và PARP2, giảm thể tích khối u trong ung thư vú loại bỏ HER2 âm tính, gBRCA.
Rucaparib (AG-014699) là một trong những chất ức chế PARP duy nhất có thể nhắm mục tiêu PARP3, ngoài PARP1 và PARP2, được sử dụng kết hợp với một chất chống ung thư khác ở bệnh nhân ung thư vú di căn ba âm tính hoặc ung thư vú di căn BRCA.

Chất ức chế CDK4/6

Các kinase phụ thuộc Cyclin (CDK) là các kinase protein đóng vai trò quan trọng trong việc điều hòa chu kì tế bào. Trong ung thư vú dương tính với HR, có sự biểu hiện quá mức của cyclin D cũng như hiếm khi mất protein Rb. Do đó, do khả năng nhắm mục tiêu cyclin D, kết hợp với khả năng duy trì sự ức chế Rb của E2F, sự tiến triển chu kỳ tế bào từ pha G1 đến pha S là mục tiêu điều trị lý tưởng trong ung thư vú dương tính với HR.

Liệu pháp phối hợp palbociclib với fulvestrant, một chất đối kháng ER,cho HR dương tính, HER2- âm tính, ung thư vú tiến triển / di căn sau mãn kinh.

Điều trị đầu tay Ribociclib với chất ức chế aromatase cũng có thể được chỉ định ở phụ nữ tiền mãn kinh bị ung thư vú HER2 âm tính với HR hoặc di căn, cho thấy tỷ lệ sống sót không tiến triển và tỷ lệ sống sót chung tăng lên.

Thuốc kết hợp kháng thể

Liên hợp thuốc-kháng thể bao gồm một kháng thể đơn dòng được liên kết với một tác nhân hóa trị mạnh, cho phép nó nhắm mục tiêu tế bào ung thư vú âm tính ba lần. IMMU-132 là một kháng thể kháng Trop-2 được liên hợp với SN-38, một chất ức chế topoisomerase I, thông qua một trình tự liên kết CL2A có thể phân tách được.

Trop-2 có trong tế bào ung thư vú. Sacituzumab govitecan điều trị ung thư vú di căn ba âm tính với tiền sử hai lần điều trị di căn trước đó.

Để đem lại hiệu quả trong điều trị ung thư vú giai đoạn cuối, bác sĩ thường chỉ định bệnh nhân làm các xét nghiệm liên quan, trong đó có xét nghiệm ung thư giai đoạn muộn để đánh giá tình trạng của khối u và mức độ di căn, từ đó đưa ra liệu pháp điều trị phù hợp nhất.

CHEK Genomics tự hào là đơn vị tiên phong trong xét nghiệm gen và tư vấn di truyền hiện nay, các dịch vụ tại Chek như: Xét nghiệm sinh thiết lỏng Guardant360, xét nghiệm ung thư giai đoạn muộn, sàng lọc sơ sinh, sàng lọc người mang gen lặn, sàng lọc trước sinh không xâm lấn NIPS,…Liên hệ ngay để được tư vấn chi tiết.