Thuốc ức chế Tyrosine Kinase sử dụng trong ung thư phổi không tế bào nhỏ

Thuốc ức chế Tyrosine Kinase là một loại liệu pháp nhắm đích dưới dạng thuốc. Đây là một loại liệu pháp tấn công các loại tế bào ung thư cụ thể mà gây ra ít thiệt hại hơn cho các tế bào bình thường.  Nó đang và đã được chứng minh lâm sàng cho hiệu quả chống và ngăn chặn một số loại bệnh ung thư khác nhau, hứa hẹn là một liệu pháp tiềm năng trong tương lai.

Thuốc ức chế Tyrosine Kinase là gì?

thuốc ức chế Tyrosine Kinase

Thuốc ức chế tyrosine kinase (TKI) là một loại dược phẩm ức chế tyrosine kinase. Tyrosine kinase là enzyme chịu trách nhiệm kích hoạt nhiều protein bằng thác truyền tín hiệu. Các protein được kích hoạt bằng cách thêm một nhóm phốt phát và protein (phosphoryl hóa), một bước mà TKIs ức chế.  Các thụ thể yếu tố tăng trưởng bị ảnh hưởng bởi TKI là thụ thể yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGFR), thụ thể yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi cơ bản (bFGFR), thụ thể yếu tố tăng trưởng có nguồn gốc tiểu cầu (PDGFR) và thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR). 

TKIs thường được sử dụng làm thuốc chống ung thư. Một số TKI đã được phê duyệt để sử dụng lâm sàng chống lại nhiều loại ung thư lâm sàng tiến triển, chẳng hạn như ung thư biểu mô tế bào thận, ung thư biểu mô tế bào gan và một số bệnh ung thư phổi. Ví dụ, loại thuốc này đã cải thiện đáng kể kết quả trong bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính. Chúng cũng đã được sử dụng để điều trị các bệnh khác chẳng hạn như xơ phổi vô căn.

Hiểu một cách cụ thể hơn, TKI là một họ gồm các phân tử nhỏ hoặc peptide với khả năng ức chế tế bào học hoặc thụ thể tyrosine kinase. Sự ức chế bởi lớp tác nhân này là thông qua cạnh tranh trực tiếp đối với ATP liên kết với tyrosine kinase (genistein, lavendustin C, PP1-AG1872, PP2-AG1879, SU6656, CGP77675, PD166285, imatinib, erlotinib, gefitinib), ức chế allosteric của tyrosine kinase (lavendustin A), ức chế phối tử liên kết với thụ thể tyrosine kinase (ví dụ: cetuximab), ức chế tương tác tyrosine kinase với các protein khác (ví dụ: peptid ức chế UCS15A, p60-v-Src) hoặc làm mất ổn định tyrosine kinase (ví dụ: herbimycin Avàradicicol).

Phần lớn các chất ức chế tyrosine kinase hiện không được sử dụng lâm sàng. Các trường hợp ngoại lệ đáng chú ý như imatinib, cetuximab, erlotinib, gefitinib cho thấy đây hứa hẹn là phương pháp điều trị trúng đích trong điều trị ung thư.

Sự phát triển của TKI đại diện cho một trong những đột phá y tế quan trọng nhất của thế kỷ 21. Tuy nhiên, một trong những nhược điểm của nhóm thuốc này là đặc hữu của các liệu pháp phân tử nhỏ để điều trị ung thư nói chung đến từ gánh nặng tài chính cho bệnh nhân. Liệu pháp ức chế tyrosine kinase thông thường dao động từ $5000 đến $10,000 mỗi tháng trở lên. Gánh nặng tài chính đáng kể có thể góp phần vào việc không tuân thủ dẫn đến tiến triển bệnh và kháng thuốc. 

Với tính chất không đặc hiệu của nhóm thuốc này, điều bắt buộc là phải được chỉ định điều trị và sau đó được thực hiện thông qua các nỗ lực hợp tác của một nhóm liên chuyên nghiệp. Đội ngũ liên chuyên nghiệp này bao gồm các bác sĩ lâm sàng (MDs, DOs, NPs, PA), chuyên gia, nhân viên điều dưỡng và dược sĩ.

Mỗi thành viên trong nhóm cần phải hiểu biết về các chỉ định, liều lượng và tác dụng phụ tiềm ẩn của các loại thuốc này để họ có thể tư vấn cho bệnh nhân rõ ràng về các tác dụng phụ cùng việc theo dõi nó. Điều này sẽ cho phép thực hiện kịp thời bất kỳ thay đổi cần thiết nào trong trị liệu, do đó thúc đẩy kết quả điều trị tối ưu cho bệnh nhân.

Những nét chính về các thuốc ức chế tyrosine kinase

Lịch sử phát triển thuốc ức chế tyrosine kinase 

Chúng còn được gọi là tyrphostin, tên viết tắt của “chất ức chế phosphoryl hóa tyrosine”, ban đầu được đặt ra trong một ấn phẩm năm 1988, là mô tả đầu tiên về các hợp chất ức chế hoạt động xúc tác của thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGFR).

Nghiên cứu năm 1988 là minh chứng đầu tiên về việc tìm kiếm và phát hiện có hệ thống các chất ức chế trọng lượng phân tử nhỏ của quá trình phosphoryl hóa tyrosine, không ức chế kinase protein có dư lượng phosphorylate serine hoặc threonine và có thể phân biệt giữa các miền kinase của EGFR và của thụ thể insulin. Nó đã được chứng minh thêm rằng mặc dù bảo tồn các miền tyrosine-kinase, người ta có thể thiết kế và tổng hợp tyrphostin phân biệt giữa các protein tyrosine kinase có liên quan chặt chẽ như EGFR và HER2, họ hàng gần của nó.

Bốn loại thuốc TKI được phê duyệt là liệu pháp ban đầu (điều trị bậc một) cho CML giai đoạn mãn tính. Những loại thuốc ức chế kinase loại I này là:

  • Imatinib mesylate (Gleevec®)
  • Dasatinib (Sprycel®) ·
  • Nilotinib (Tasigna®)
  • Bosutinib (Bosulif®)

Điều trị bậc I là liệu pháp đầu tiên được đưa ra cho một căn bệnh. Nếu phương pháp điều trị đầu tiên không hiệu quả vì không dung nạp (tác dụng phụ không dung nạp) với một loại thuốc cụ thể hoặc kháng thuốc (CML không đáp ứng với thuốc) trong khi điều trị, một lựa chọn điều trị thứ hai có thể được sử dụng. Nếu cả phương pháp điều trị ban đầu và phương pháp điều trị tiếp theo (bậc hai) đều không hiệu quả, có thể đưa ra lựa chọn điều trị thứ ba (bậc ba) cho bệnh nhân.

Trong trường hợp kháng thuốc hoặc không dung nạp với các phương pháp điều trị bậc hai, một lựa chọn TKI khác để điều trị là Ponatinib (Iclusig®). Ponatinib cũng được chấp thuận để điều trị cho bệnh nhân có đột biến T315I.

Những nét chính về các thế hệ thuốc ức chế tyrosine kinase trong điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ

Thế hệ thứ nhất TKI: gồm các thuốc Icotinib, Gefitinib và Erlotinib và trong đó Gefitinib, Erlotinib được dùng phổ biến tại Việt Nam.

Tháng 12 năm 2003, Gefitinib nhận được sự chấp thuận cấp tốc của FDA (Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ) trị liệu cho bệnh nhân mắc ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn tiến triển sau khi hóa trị liệu bạch kim thất bại. Sau nhiều thử nghiệm lâm sàng, FDA rút lại sự chấp thuận thuốc vào tháng 2 năm 2012. Điều này là do kết quả tiêu cực của ba thử nghiệm lâm sàng và trong đó thuốc không chứng minh được lợi ích của nó ở bệnh nhân NSCLC. Tuy nhiên, đến 2015, nó đã được chấp thuận và chỉ định điều trị bậc 1 cho một số bệnh nhân khác dương tính với đột biến EGFR giai đoạn muộn nhưng trước đây chưa từng được điều trị.

Erlotinib được phát hiện vào năm 1997 và được FDA chấp thuận vào 2004 để điều trị NSCLC di căn cho bệnh nhân sau khi thất bại trong việc điều trị ít nhất một phác đồ hóa trị trước đó (tức điều trị bậc 2 hoặc 3). Vào năm 2010, erlotinib đã được phê duyệt để điều trị bậc 1 ở những bệnh nhân NSCLC.

Icotinib là loại thuốc phân tử nhỏ tự phát triển đầu tiên ở Trung Quốc, được tổng hợp vào năm 2002 và có cấu trúc tương tự như erlotinib và gefitinib. Icotinib đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Trung Quốc (CFDA) phê duyệt vào tháng 2011 năm 2 cho liệu pháp bậc hai hoặc thứ ba của NSCLC di căn. Năm, 2014, Icotinib đã được phê duyệt tại Trung Quốc để điều trị bậc một cho bệnh nhân NSCLC đột biến EGFR.

Với thế hệ thứ II của TKI: Afatinib, Dacomtinib và Neratinib. Và Afatinib đã có ở Việt Nam, là thuốc đã được FDA phê duyệt và chấp thuận vào 2013.

Thế hệ thứ 3 của TKI: Osimertinib

Osimertinib được FDA[1] chấp thuận vào 2015 để điều trị bước 2 cho bệnh nhân mắc NSCLC tiến triển có đột biến EGFR và T790M.

Tác dụng phụ của thuốc ức chế tyrosine kinase

tác dụng phụ của thuốc

Các tác dụng phụ của thuốc ức chế tyrosine kinase thường dựa trên liều và các tác dụng phụ sẽ có thể khác nhau ở mỗi loại thuốc. Tuy nhiên, do sự tương đồng trong các mục tiêu. 

EGFRs là một họ lớn các RTK liên quan đến một số bệnh ung thư, bao gồm ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư vú, đại trực tràng, tuyến tụy và thực quản,… Các tác dụng phụ nghiêm trọng phổ biến nhất liên quan đến thuốc ức chế EGFR có liên quan đến phản ứng bất lợi của thuốc. Ức chế EGFR cản trở chức năng tích hợp dẫn đến rối loạn chức năng biểu bì và tái biểu mô hóa, dẫn đến xói mòn da. 

Hình thành mạch là một bước quan trọng trong sự phát triển của ung thư. VEGF là một chất gây cảm ứng chính của sự hình thành mạch bệnh lý thể hiện ở gần như tất cả các khối u ở người. Do vai trò của VEGF trong việc tạo nên sự dẻo dai và duy trì mạch máu, TKI ức chế VEGF có liên quan đến một số độc tính tim mạch đặc biệt là tăng huyết áp.

Do đó, ức chế VEGF dẫn đến tăng sức cản mạch máu toàn thân. Bởi vì VEGF rất quan trọng đối với sự tồn tại của tế bào nội mô, liệu pháp chống VEGF có thể làm giảm tính toàn vẹn và khả năng tái tạo của các tế bào nội mô, từ đó gây ra những thay đổi về chất đông máu.

Sự suy yếu lâu dài và giảm tính toàn vẹn của thành mạch máu cuối cùng có thể dẫn đến huyết khối và xuất huyết. Các tác dụng phụ khác liên quan bao gồm: tổn thương thận, rối loạn chức năng thất trái, xuất huyết não và ruột, thiếu máu cục bộ tim, huyết khối và phản ứng da. 

Không phải tất cả các tác dụng phụ đều liên quan đến mọi thuốc ức chế tyrosine kinase, nó xảy ra với mức độ khác nhau tùy thuộc vào thuốc. Một số tác dụng phụ gồm:

  • Mệt mỏi
  • Sốt/ớn lạnh
  • Giảm/tăng cân
  • Đường tiêu hóa
  • Đau bụng
  • Tiêu chảy
  • Chứng khó đọc
  • Táo bón
  • Buồn nôn/ói mửa
  • Nhiễm độc gan
  • Viêm miệng
  • Tim mạch
  • Tăng hoặc hạ huyết áp
  • Chứng nghẽn mạch
  • Thiếu máu cơ tim hoặc nhồi máu cơ tim
  • Xuất huyết ruột
  • Hội chứng Steven Johnson
  • Hoại tử biểu bì độc hại
  • Phát ban thuốc với bạch cầu ái toan và các triệu chứng toàn thân
  • Viêm mủ ngoại ban tổng quát cấp tính
  • Erythrodysesthesia Palmar-plantar
  • Phát ban sần sùi
  • Viêm môi
  • Phù mặt
  • Eczema
  • Viêm thận
  • Nhạy cảm ánh sáng
  • Xerosis
  • Alopecia
  • Thay đổi màu tóc
  • Paronychia
  • Nội tiết
  • Hạ kali máu
  • Rối loạn chức năng tuyến giáp

Chống chỉ định

Có rất ít chống chỉ định cho thuốc ức chế tyrosine kinase. Nên xem xét kỹ càng việc sử dụng TKI như một liệu pháp điều trị ung thư kéo dài tiên lượng bởi vì những lợi ích liên quan đến việc sử dụng TKI thường lớn hơn rủi ro tiềm năng. Dữ liệu liên quan đến việc sử dụng thuốc trong thai kỳ rất thưa thớt, Tuy nhiên, với tỷ lệ mang thai ở độ tuổi mẹ mắc bệnh ung thư ở giai đoạn tiến triển ngày càng tăng, các bệnh ung thư cần điều trị trong thai kỳ đã trở nên phổ biến hơn.

Mặc dù có một số báo cáo về việc quản lý thành công thuốc ức chế tyrosine kinase như erlotinib, imatinib và nilotinib khi mang thai, nhiều nghiên cứu cũng chứng minh các tác dụng phụ và việc gây quái thai liên quan đến việc sử dụng TKI trong thai kỳ. 

Dữ liệu về việc sử dụng TKI trong khi mang thai vẫn còn thiếu trong hầu hết các trường hợp. Do đó, TKIs thường được đồng kê đơn với một phương pháp tránh thai hiệu quả trong quá trình điều trị và vài tuần sau khi ngừng TKI. Các hạn chế khác đối với việc sử dụng TKIs bao gồm các phản ứng bất lợi nghiêm trọng. Bệnh nhân có nguy cơ đặc biệt đối với một trong những tác dụng phụ đã biết chẳng hạn như tăng huyết áp, bệnh phổi kẽ và hội chứng QT kéo dài nên được điều trị thay thế nếu có thể.

Kết luận

Sự ra đời và phát triển của các loại thuốc nhóm TKI đã đem lại nhiều cơ hội cho bệnh nhân mắc ung thư với tính hiệu quả, an toàn với việc ít tác dụng phụ so với những phương pháp điều trị nội khoa truyền thông. Những nghiên cứu vẫn đang được tiến hành với mục đích nghiên cứu sâu hơn về hiệu quả của nhóm thuốc ức chế Tyrosine Kinase với các bệnh nhân mắc ung thư mong rằng sẽ có những kết quả tích cực.

Đừng quên theo dõi CHEK để cập nhật thông tin mới nhất hàng ngày bạn nhé!.

Trả lời

Email của bạn sẽ không được hiển thị công khai. Các trường bắt buộc được đánh dấu *