Trong thập kỷ vừa qua, việc kiểm tra chức năng gen TET2 và đột biến TET2 đã trở nên ngày càng được quan tâm trong lĩnh vực huyết học. Mối quan tâm tăng cao này được khơi dậy bởi những khám phá quan trọng cho rằng gen này có liên quan đến sự phát triển của các khối u ác tính liên quan đến tủy xương và hạch bạch huyết đặc biệt là bệnh ung thư máu như bạch cầu,…
Gen TET2 là gì? Đột biến gen TET2 là gì?
Tet methylcytosine dioxygenase 2 (viết tắt là TET2) là một gen của con người thuộc họ enzym TET. Nó nằm trên nhiễm sắc thể 4q24 trong một vùng cho thấy các vi lượng tái phát và sự mất bản sao trung tính của dị hợp tử (CN-LOH) ở những bệnh nhân có các khối u ác tính đa dạng về tủy sống. Enzym TET2 giúp ức chế và ngăn chặn sự phát triển, phân chia không bình thường của các tế bào hệ tạo máu từ đó ngăn chặn khả năng mắc nhiều bệnh ung thư máu.
Đột biến xảy ra trên gen TET2 khiến các tế bào bạch cầu có thể được sinh ra nhưng không thể chết đi. Những tế bào này bắt đầu phân chia liên tục ở một khu vực trong cơ thể mà không thể kiểm soát được từ đó dẫn đến ung thư máu.
Tại nước Mỹ, đột biến gen này đang là nguyên nhân của khoảng 42.500 trường hợp mắc bệnh ung thư mỗi năm.
Những nhà khoa học tại Trường Y Đại học New York đã phát hiện ra rằng việc suy giảm khoảng 50% chức năng và hoạt động của gen này hoàn toàn có thể gây ung thư hệ tạo máu. Khi căn bệnh ung thư máu càng tiến triển mạnh thì chức năng của gen sẽ càng suy giảm. Việc sử dụng những kĩ thuật di truyền sẽ giúp phục hồi chức năng của gen từ đó ngăn chặn sự đột biến và giết chết tế bào ác tính.
Hiện tại, những nghiên cứu và thí nghiệm để ứng dụng gen này đang được tiến hành với nhiều kết quả tích cực. Thí nghiệm trên những con chuột đã được sử dụng kĩ thuật biến đổi gen đã giúp nó tăng cường khả năng chống lại việc phân chia tế bào không kiểm soát.
Chức năng chính
Trong 10 năm trở lại đây, chức năng chính của enzym TET2 cùng ứng dụng của nó được nhiều nhà nghiên cứu quan tâm rất nhiều
Gen TET2 cung cấp những chỉ dẫn cho cơ thể để tạo ra một loại protein với chức năng chưa được biết rõ. Dựa theo các chức năng của những loại protein tương tự, các nhà khoa học cho rằng protein TET2 tham gia vào việc điều chỉnh quá trình phiên mã – bước đầu tiên trong quá trình sản xuất protein.
Mặc dù loại protein này có thể được tìm thấy khắp cơ thể nhưng nó được cho có thể đóng một vai trò đặc biệt quan trọng trong việc sản xuất tế bào máu từ tế bào gốc tạo máu. Các tế bào gốc này nằm trong tủy xương và có tiềm năng phát triển thành các tế bào máu như hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu.
Protein TET2 dường như hoạt động như một chất ức chế khối u – một loại protein ngăn chặn các tế bào phát triển và phân chia một cách mất kiểm soát. Nó đảm bảo cho các tế bào bị đột biến trong hệ tạo máu chết đi.
Sản phẩm protein của nó là TET2 giúp điều chỉnh quá trình hydroxymethyl hóa DNA bằng cách chuyển đổi 5-methylcytosine (5 mC) thành 5-hydroxymethylcytosine (5 hmC) để thúc đẩy quá trình demethyl hóa DNA. Enzyme TET có thể thay đổi 5 mC thông qua quá trình oxy hóa, một hiện tượng tiết lộ một con đường thay thế cho cơ chế khử methyl DNA.
Các báo cáo nghiên cứu đầu tiên ghi nhận sự tích tụ 5hmC và sự chuyển đổi 5mC thành 5hmC bởi TET ở người vào năm 2009. Hai nghiên cứu cho thấy một lượng lớn 5hmC có thể được tìm thấy trong các mô cụ thể và chứng minh sự chuyển đổi phụ thuộc của 5mC thành 5hmC. Từ đây vai trò của TET trong bệnh ung thư hệ tạo máu đã được báo cáo vào năm 2003 cho thấy nó có thể ức chế tế bào bạch cầu đột biến cùng một số bệnh ung thư máu khác.
Đột biến Gen TET2 gây bệnh gì?
Đột biến gen này có liên quan đến những căn bệnh ung thư máu (liên quan đến tủy sống và hạch bạch huyết). Các nghiên cứu bổ sung đã phần nào làm sáng tỏ câu hỏi “Đột biến gen TET2 gây ra bệnh gì?”.
Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (Acute Myeloid Leukemia – AML)
Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính bắt đầu trong tủy xương (phần mềm bên trong của một số xương của cơ thể, là nơi tạo ra các tế bào máu mới) nhưng thường nó cũng nhanh chóng di chuyển vào máu. Đôi khi nó có thể lây lan đến các bộ phận khác của cơ thể bao gồm hạch bạch huyết, gan, lá lách, hệ thần kinh trung ương (não và tủy sống) và tinh hoàn.
Enzyme TET đã ghi nhận biến đổi ở 13,92% bệnh nhân bạch cầu dòng tủy cấp tính với đột biến gen hiện diện ở 10,28% tổng số bệnh nhân mắc phải bệnh này.
Hội chứng loạn sinh tủy (Myelodysplastic syndromes – MDS)
Hội chứng rối loạn sinh tủy là một nhóm bệnh ung thư trong đó các rối loạn tế bào máu chưa trưởng thành trong tủy xương hoạt động kém hoặc không hoạt động bình thường. Trong khi đó một người khỏe mạnh thì tủy xương tạo ra các tế bào gốc máu (tế bào chưa trưởng thành) trở thành tế bào máu trưởng thành theo thời gian.
Đây là một bệnh do đột biến gen gây ra. TET bị biến đổi ở 19,3% bệnh nhân mắc hội chứng rối loạn sinh tủy với đột biến gen xuất hiện ở 12,48% bệnh nhân mắc hội chứng này.
Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính (Chronic myeloid leukemia – CML)
Đây là một loại bệnh trong nhóm bệnh bạch cầu còn được gọi là bệnh bạch cầu nguyên bào tủy mãn tính. Bệnh bạch cầu mãn tính là một loại ung thư bắt đầu trong các tế bào tạo máu của tủy xương và xâm nhập vào máu. Khoảng 15% người mắc bệnh bạch cầu ở người trưởng thành là CML.
Gen TET bị biến đổi ở 5,98% bệnh nhân bạch cầu dòng tủy mãn tính với đột biến hiện diện ở 2,56% tất cả bệnh nhân mắc bệnh này.
Bệnh bạch cầu cấp tính dòng lympho (Acute lymphoblastic leukemia – ALL)
Bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính là một loại ung thư ở tủy xương ảnh hưởng đến các tế bào hồng cầu, bạch cầu, tiểu cầu. Trong đó tủy xương tạo ra quá nhiều tế bào lympho. Bệnh tiến triển nhanh chóng và mạnh mẽ và cần điều trị ngay lập tức. Cả người lớn và trẻ em đều có thể mắc bệnh.
Gen TET bị biến đổi được ghi nhận ở 14,29% bệnh nhân bạch cầu lympho cấp tính với đột biến gen hiện diện ở 14,29% tổng số bệnh nhân bạch cầu này.
Bệnh bạch cầu mạn tính myelomonocytic (Chronic Myelomonocytic Leukemia- CMML)
Đây là một bệnh ung thư máu hiếm gặp được xếp vào nhóm rối loạn tăng sinh tủy. Các tế bào bạch cầu được gọi là bạch cầu đơn nhân thông thường sẽ giúp cơ thể chống lại nhiễm trùng. Tuy nhiên khi mắc bệnh CMML, tủy xương sẽ tạo ra bạch cầu đơn nhân bất thường. Chúng chưa phát triển đầy đủ và không thể hoạt động bình thường. Những tế bào máu bất thường này nằm trong tủy xương trước khi đi vào máu.
TET enzyme bị biến đổi đổi ở 47,59% bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn tính myelomonocytic với đột biến gen hiện diện ở 37,97% trên tổng số tất cả bệnh nhân mắc bệnh.
Lymphoma
Lymphoma hay còn gọi là u lympho là một loại ung thư hạch bạch huyết. Nó bắt đầu trong các tế bào có chức năng chống nhiễm trùng của hệ thống miễn dịch được gọi là tế bào bạch huyết. Những tế bào này nằm trong các hạch bạch huyết, lá lách, tuyến ức, tủy xương và các bộ phận khác của cơ thể. Khi bạn bị ung thư hạch, các tế bào lympho thay đổi và phát triển ngoài tầm kiểm soát.
Enzyme bị biến đổi ở 9,62% bệnh nhân mắc bệnh ung u lympho trong đó đột biến gen này góp mặt ở 6,79% tổng số bệnh nhân mắc bệnh.
Myelodysplastic /Myeloproliferative Neoplasm (MDS – MDP)
Đây là hai bệnh hiếm gặp trong đó hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS) là một nhóm bệnh trong đó tủy xương không tạo đủ tế bào máu trưởng thành khỏe mạnh (hồng cầu, bạch cầu và tiểu cầu). Trong ung thư tăng sinh tủy (MPN), cơ thể tạo ra quá nhiều hoặc sản xuất quá mức 1 hoặc nhiều loại tế bào máu.
Gen TET2 biến đổi ở 37,06% bệnh nhân ung thư MNP và MDS trong đó đột biến gen hiện diện ở 29,72% tất cả bệnh nhân mắc bệnh.
Bạch cầu lympho mạn tính /Bạch cầu kinh dòng Lympho
Gen TET2 bị biến đổi ở 4,74% bệnh nhân bạch cầu lympho mạn tính và bạch cầu kinh dòng Lympho với đột biến gen hiện diện ở 2,2% tổng số bệnh nhân mắc bệnh.
Một số loại bệnh khác
Những căn bệnh về cơ quan tạo máu khác ít phổ biến hơn như bệnh bạch cầu cấp tính kiểu hình hỗn hợp, bệnh bạch cầu cấp tính không rõ ràng cũng được cho liên quan đến đột biến enzym TET.
Một số loại bệnh khác không liên quan đến tủy sống hay hạch bạch huyết cũng được ghi nhận tại các cuộc thử nghiệm bao gồm u nguyên bào gan, u tế bào xương tương đồng, hội chứng rối loạn sinh tủy trị liệu, u nguyên bào đệm, u nguyên bào võng mạc,…
Đột biến gen TET2 ngoài ra cũng được cho có liên quan đến những đột biến trong một số loại ung thư khác nhau như: ung thư đại trực tràng, ung thư bàng quang, ung thư phổi không tế bào nhỏ, ung thư buồng trứng, ung thư vú, ung thư tuyến tụy,… Dù vẫn chưa nghiên cứu được sự liên quan của các bệnh này với enzym nhưng những bệnh nhân mắc bệnh đều có đột biến gen này ở trong cơ thể.
Từ những phát hiện tích cực, những nghiên cứu trong tương lai sẽ chú trọng hơn vào việc tìm hiểu chức năng loại protein gen TET2 đang sản xuất cùng mối liên hệ giữa gen này với một số bệnh ung thư đặc biệt là bệnh ung thư máu liên quan đến tế bào tạo máu. Từ đây mở sang một trang mới cho việc điều trị ung thư với phương pháp đơn giản hơn và ít tốn kém hơn.
Để theo dõi đột biến ở gen TET2 hoặc và đưa ra các phương án điều trị thích hợp, bác sĩ có thể chỉ định bệnh nhân làm xét nghiệm ung thư giai đoạn muộn bằng sinh thiết mô hoặc sinh thiết lỏng. Ngoài ra, đối với những bệnh nhân ung thư tiến xa, có thể làm xét nghiệm sinh thiết lỏng Guardant360 để theo dõi tiến trình điều trị bệnh qua từng giai đoạn cụ thể.
Nguồn tham khảo
- MedlinePlus [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine (US); [updated 2022 Aug 11]. TET2 gene; [updated 2022 Jul 11]. Available from: https://medlineplus.gov/genetics/gene/tet2/
- Feng, Y., Li, X., Cassady, K., Zou, Z., & Zhang, X. (2019). TET2 function in hematopoietic malignancies, immune regulation, and DNA repair. Frontiers in Oncology, 9, 210.
- My Cancer Genome [Internet] [updated 2022 Aug 11], TET2 Mutation, Available from: https://www.mycancergenome.org/content/alteration/tet2-mutation/
