Gen CDKN2A là một trong những gen quan trọng trong quá trình kiểm soát khối u, những đột biến liên quan đến khối u này bao gồm các bệnh liên quan đến ung thư.

Bộ gen là một trong những yếu tố quyết định tạo nên cơ thể con người, gen được cấu tạo nên từ các Nucleotit mang thông tin di truyền và được tập hợp trên bộ nhiễm sắc thể. Tuy nhiên trong quá trình nhân đôi ADN có thể xảy ra các sai sót gọi là đột biến gen.

Có những gen ở vị trí không quan trọng không gây ra các ảnh hưởng đến kiểu hình, các bệnh di truyền cho con người, tuy nhiên chỉ một sai lầm nhỏ trong quá trình tái tổ hợp cũng gây nên những biến đổi cực lớn, gây ra các bệnh liên quan đến di truyền.

Mục lục nội dung:

Gen CDKN2A là gì?

Đầu tiên ta cần biết gen CDKN2A là gì? Gen CDKN2A là một đoạn mã nằm trên nhiễm sắc thể số 9 trong số 46 nhiễm sắc thể ở người, gen chứa 8 exon thuộc dải 9p21[1]. Trong quá trình phiên mã các exon được thay thế tạo ra các trình tự axit amin khác nhau.

Gen CDKN2A còn được biết đến với các tên khác như: ARF, Chất ức chế CDK4, p16-INK4,CDK4I, CDKN2, chu kỳ tế bào điều hòa âm tính beta, CMM2, Chất ức chế kinase 4 phụ thuộc cyclin A, Chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin 2A, Chất ức chế kinase 2A phụ thuộc cyclin (u ác tính, p16, ức chế CDK4), Chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin 2A isoform p12, Chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin 2A isoform p14ARF, Chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin 2A isoform p16 gamma, Chất ức chế kinase phụ thuộc cyclin 2A isoform p16INK4a, INK4, INK4A, MLM, MTS-1, MTS1, nhiều chất ức chế khối u 1, P14, P14ARF, P16, P16-INK4A, P16INK4, P16INK4A, P19, P19ARF, TP16.

Gen CDKN2A là một trong những gen quan trọng trong quá trình kiểm soát khối u, những đột biến liên quan đến khối u này bao gồm các bệnh liên quan đến ung thư.

Chức năng của gen CDKN2A

Gen CDKN2A với các exon nằm trên đó được nghiên cứu nhiều nhất là pr16 và pr14 có tác dụng ức chế khối u. Có khả năng gây ra bắt giữ chu kỳ tế bào ở pha G1 và G2. Hoạt động như một chất ức chế khối u. Liên kết với MDM2 và ngăn chặn quá trình đóng lại tế bào chất của nó bằng cách cô lập nó trong nucleolus.

Điều này ức chế hoạt động gây ung thư của MDM2 bằng cách ngăn chặn sự suy thoái p53 do MDM2 gây ra và tăng cường quá trình chuyển hóa và apoptosis phụ thuộc p53. Cũng gây ra sự bắt giữ G2 và quá trình apoptosis theo cách độc lập với p53 bằng cách ngăn chặn sự hoạt hóa của các phức hợp cyclin B1 / CDC2.

Liên kết với BCL6 và điều hòa giảm áp lực phiên mã gây ra BCL6. Liên kết với E2F1 và MYC và ngăn chặn hoạt động của chất kích hoạt phiên mã của chúng nhưng không có tác dụng lên quá trình ức chế phiên mã MYC. Liên kết với TOP1 / TOPOI và kích thích hoạt động của nó.

Phức hợp này liên kết với các chất xúc tiến gen rRNA và có thể đóng một vai trò trong quá trình phiên mã và / hoặc trưởng thành rRNA. Tương tác với NPM1 / B23 và thúc đẩy quá trình polyubiquitination và sự suy thoái của nó, do đó ức chế quá trình xử lý rRNA. Tương tác với COMMD1 và thúc đẩy phản ứng đa nguyên tố liên kết ‘Lys63’ của nó.

Tương tác với UBE2I / UBC9 và tăng cường sumoyl hóa một số đối tác ràng buộc của nó bao gồm MDM2 và E2F1. Liên kết với HUWE1 và ngăn chặn hoạt động ligase ubiquitin của nó. Có thể đóng một vai trò trong việc kiểm soát sự tăng sinh tế bào và quá trình chết rụng trong quá trình phát triển của tuyến vú.

Isoform smARF có thể tham gia vào quá trình điều chỉnh quá trình tự chết và chết tế bào không phụ thuộc vào caspase; đồng dạng ty thể tồn tại ngắn hạn được ổn định bởi C1QBP. Tương tác với UBE2I / UBC9 và tăng cường sumoyl hóa một số đối tác ràng buộc của nó bao gồm MDM2 và E2F1. Liên kết với HUWE1 và ngăn chặn hoạt động ligase ubiquitin của nó.

Có thể đóng một vai trò trong việc kiểm soát sự tăng sinh tế bào và quá trình chết rụng trong quá trình phát triển của tuyến vú. Isoform smARF có thể tham gia vào quá trình điều chỉnh quá trình tự chết và chết tế bào không phụ thuộc vào caspase; đồng dạng ty thể tồn tại ngắn hạn được ổn định bởi C1QBP.

Isoform smARF có thể tham gia vào quá trình điều chỉnh quá trình tự chết và chết tế bào không phụ thuộc vào caspase; đồng dạng ty thể tồn tại ngắn hạn được ổn định bởi C1QBP,

Gen CDKN2A hoạt động như một chất điều hòa tiêu cực sự tăng sinh của các tế bào bình thường bằng cách tương tác mạnh mẽ với CDK4 và CDK6. Điều này ức chế khả năng tương tác của chúng với cyclins D và phosphoryl hóa protein nguyên bào võng mạc.

Những bệnh liên quan đến gen CDKN2A

Vì có chức năng ức chế khối u Các bệnh liên quan đến CDKN2A bao gồm u ác tính, ác tính da 2 và hội chứng ung thư tế bào hắc tố-tuyến tụy

U ác tính

Đột biến trong gen CDKN2A cũng liên quan đến u ác tính, một loại ung thư da bắt đầu trong các tế bào sản xuất sắc tố được gọi là tế bào hắc tố. Đột biến gen CDKN2A được tìm thấy trong tới 40% các trường hợp gia đình mắc ung thư tế bào hắc tố, trong đó nhiều thành viên trong gia đình mắc bệnh ung thư.

Những đột biến này, được phân loại là đột biến dòng mầm, thường được di truyền và hiện diện trong cơ bản tất cả các tế bào của cơ thể. Các đột biến gen CDKN2A được tìm thấy trong khối u ác tính dẫn đến một protein p16 (INK4A) không có chức năng.

Trong nhiều trường hợp, đột biến xôma thứ hai xảy ra trong bản sao bình thường của gen trong tế bào hắc tố. Trong khoảng một nửa số khối u ác tính, một phần hoặc toàn bộ gen CDKN2A bị thiếu (bị xóa).

Trong nhiều trường hợp khác, CDKN2A gen bị đột biến hoặc bị tắt (không hoạt động). Đột biến xôma trong các gen khác liên quan đến sự phát triển của tế bào cũng cần thiết để khối u ác tính phát triển. Cùng với nhau, các đột biến dòng mầm và soma làm suy giảm chức năng của các protein điều chỉnh sự phân chia và lão hóa, dẫn đến sự phát triển không kiểm soát của tế bào và hình thành khối u ác tính.

Những người có đột biến gen CDKN2A có xu hướng phát triển khối u ác tính ở độ tuổi sớm hơn những người không có đột biến gen. Họ cũng có xu hướng phát triển các bệnh ung thư khác trong suốt cuộc đời của họ, đặc biệt là ung thư tuyến tụy hoặc phổi.

Ung thư bàng quang

Ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ

Theo nghiên cứu, đột biến trên gen CDKN2A được tìm thấy trên 25% các bệnh ung thư biểu mô tế bào vảy ở đầu và cổ (viết tắt là HNSCC). Những khối u xuất hiện ở niêm mạc của miệng, mũi và cổ họng.

Ung thư phổi

Mời bạn xem thông tin chi tiết về ung thư phổi trong bài viết này.

Các ung thư khác

Các đột biến ảnh hưởng tới gen CDKN2A có liên quan tới các bệnh như: ung thư vú và ung thư tuyến tụy. Nếu trong một gia đình thì đột biến gen CDKN2A chỉ liên quan tới một loại ung thư. Đột biến xảy ra ở gen CDKN2A liên quan tới ung thư làm suy giảm tới chức năng sản xuất P16 (INK4A) hoặc p14 (ARF), hậu quả là có thể xảy ra tình trạng phát triển không kiểm soát được của tế bào, và hình thành lên khối u.

Các nghiên cứu công bố gần đây cho thấy đột biến gen CDKN2A cũng được tìm thấy ở một số bệnh nhân u não và ở trẻ em bị ung thư máu, cụ thể hơn là bệnh bạch cầu nguyên bào lympho cấp tính (ALL).

Để điều trị những bệnh ung thư gây ra do đột biến gen CDKN2A gây ra, bác sĩ thường chỉ định bệnh nhân làm xét nghiệm ung thư giai đoạn muộn để đưa ra phương án điều trị đích phù hợp.